从《忘不了餐厅》看阿尔茨海默症的研发僵局

发布时间:2019-09-21 19:54:11 来源:九五贵宾会-九五贵宾会app-九五贵宾会官网点击:110

  近日,一档真人秀节目《忘不了餐厅》赚足了人们的眼泪和欢笑。五位患有轻度认知障碍的宝藏老人,合伙运营一家特殊的餐厅。这里可能会上错菜,可能会忘记收银,在笑泪交织的轻松氛围里,展现了阿尔兹海默症患者真实的生活状态。

  

  今年距离世界上第一例阿尔兹海默症被确诊已有110年。中国约有1000万阿尔兹海默症患者。在美国,阿尔兹海默症是第六大“死亡杀手”。每3秒,世界的某处就会多一名患者。尽管医药行业对阿尔兹海默症药物的研发投入了巨额资金,研发管线还在不断扩大,但是十多年来还没有新药获批。2018年和2019年,几例后期试验宣告失败,为何阿尔兹海默症药物的研发如此之难?

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  发病机制仍是谜

  阿尔茨海默症(AD)是一种进行性神经退行性蛋白质折叠紊乱,伴有认知、功能和行为的改变。阿尔茨海默症与年龄增长息息相关,随着世界人口的老龄化,这种疾病变得越来越普遍。美国现有600万阿尔兹海默症患者,预计到2060年,这一数字将增加到1500万。阿尔兹海默症也是60-70%老年痴呆的病因。

  阿尔茨海默症的发病机制非常复杂,目前仍在研究中。阿尔茨海默氏症的特点是患者脑部存在淀粉样斑块(β淀粉样蛋白)和神经原纤维缠结(tau),导致大脑皮层和皮层下特定区域神经元和突触的进展性破坏。基于认知模式和功能障碍,疾病过程分为三个阶段:潜伏期 (无症状,认知正常),前驱期与轻度认知障碍,临床期分为轻度、中度和重度的认知功能下降。

  大多数阿尔茨海默症的病因仍未可知,只有1-5%的病例被确诊为遗传。APOE4是主要的遗传风险因素。大多数对于疾病的根本原因都是基于淀粉样蛋白、tau蛋白和神经血管功能失调的假设。

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  管线如雨后春笋,失败却频频发生

  迄今为止,阿尔茨海默症还无法治愈。现有的药物仅能在某种程度上缓解症状,但无法根治。尽管有许多治疗阿尔茨海默症的潜在药物层出不穷,但约有200个产品在开发过程甚至后期临床试验中宣告失败。许多潜在药物也处于“休眠期”,过去3年没有研发进展。下图描述了IQVIA Pipeline Intelligence数据库中所有阿尔茨海默症药物的研发现状。

  

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  阿尔兹海默症的僵局

  从上图中明显看到,阿尔茨海默症药物的研发频频受挫。研究显示,阿尔茨海默症临床试验的失败率高达99.6%,而癌症药物的失败率为81%。近年来,几家大型制药公司已经中止了阿尔茨海默症的大型III期临床试验。自2003年以来,没有阿尔茨海默症新药获批,也没有任何治疗阿尔茨海默症的疾病修饰新药物获批。

  疾病修饰药物旨在干扰致病因素,阻止疾病进展,包括细胞外β淀粉样蛋白斑块的沉积,细胞内的神经原纤维缠结、炎症、氧化损伤,铁元素失衡和胆固醇代谢等。但是,已上市的药物并不能有效地阻止疾病进程。目前阿尔茨海默症的临床研究陷入僵局,这促使很多医生敦促患者改变生活方式来管理疾病。

  2018年和2019年初,有8种药物(主要是疾病修饰疗法) 的III期临床试验失败,或是由于中期实验分析证实药物无效,或是药物与安慰剂无差异,或是存在高毒性。大型药企对AD药物的研发也频频受挫,对药企来说是重大的打击。

  2012年,强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab在III期临床惨遭失败。

  2014年,瑞士制药巨头罗氏的单抗药物Gantenerumab在大型III期也以失败告终。该药物旨在清除AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。

  2016年,制药巨头礼来备受瞩目的新药Solanezumab在III期临床试验中功亏一篑,β淀粉样蛋白致病的主流理论受到冲击。

  2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat。

  2018年5月,强生宣布终止BACE抑制剂Atabecestat的II/III期研究。原因是药物导致严重的肝酶升高,药物本身的获益-风险不理想。

  2018年6月,礼来/阿斯利康宣布终止Lanabecestat(口服BACE抑制剂)的全球III期项目。

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  为何试验全军覆没?

  为何医药行业还未破解阿尔兹海默症的密码?可能有如下四个原因:

  阿尔茨海默症的发病机制仍然是个谜,而且,确诊治疗的时间都太晚。阿尔茨海默症的潜伏期很长,患者可能在症状出现前的10年或更长时间已经发病。

  淀粉样蛋白假说:大多数阿尔茨海默症药物的研发靶点是消除淀粉样蛋白β斑块。然而,令人沮丧的失败甚至让人怀疑:淀粉样蛋白β是否是正确的靶点?此外,抗淀粉样蛋白药物不能恢复受损的突触或退化的神经元,这些受损和退化导致疾病加剧。一些人认为淀粉样斑块可能只是阿尔茨海默症的症状,而不是病因。关于β-淀粉样斑块积聚是阿尔茨海默症的主要原因的理论可能是错误的。研究人员正在挑战淀粉样蛋白假说的正确性,并推翻先前的淀粉样蛋白的病因说。

  临床试验设计:疾病修饰药物疗效的临床试验需要更多的患者、临床研究中心和更长周期的双盲试验评估。阿尔茨海默症中期人群的临床试验,如轻度认知障碍和临床前阶段,需要更长的随访时间,以确保有足够的时间来观察变化。但是,这也增加了试验的复杂性和成本,也导致了更高的退出率、安慰剂反应和生活中的不确定因素,这些都会影响试验结果。此外,招募不到合适的患者人群(例如,晚期或早期阿尔茨海默症患者因为生物标志物(如淀粉样蛋白沉积)的表达不足而未被招募),可能导致临床试验失败。

  测量终点的过时标准:阿尔茨海默症研究中常用的认知和功能性终点,如阿尔茨海默症的一些评估标准,the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog scale), Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) scale and Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB scale),可能无法敏感区别药物和安慰剂之间的差异。在研究早期认知正常或轻度阿尔茨海默病患者的试验中,检查功能性改善程度可能毫无益处。

  2018年3月,在阿尔兹海默症一起列临床失败后,FDA认识到阿尔茨海默症亟需新药,在其指南草案中提出了修改认知和功能的双重终点要求,去除了阿尔茨海默症药物的一些不必要的测试。在II期阿尔兹海默症患者的临床试验中,针对有生物标志物和轻微认知障碍,但没有功能性障碍的患者,认知可作为单一终点;对于评估无临床症状但有生物标志物表征的I期患者临床试验,相关生物标志物指标的改善可作为加速药物批准的基础。

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  阿尔兹海默症的未来在哪里?

  适应性设计可以进一步完善临床试验,通过数据的中期分析,进而修改试验过程中的患者样本大小或剂量。

  除了抗淀粉样β药物,应探索其他靶点的药物,如tau聚集抑制剂。有研究表明,表观遗传药物,如针对dkk1基因的药物,可能是有效的。

  开发更好的早期诊断工具,尽早诊断出疾病。

  使用有效的遗传生物标志物来筛选入组人群,以提升试验成功率。

  距离上一个阿尔兹海默症药物获批,已经过去了十多年。尽管试验道路充满挫折,但每一次失败都让我们离成功更进一步。拨开迷雾,曙光再现,“你可以忘记全世界,我不想忘记你”。

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